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干细胞与再生医学实验室

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    韩发彬,教授,博士生导师,实验室主任与学术带头人
    专业:人体干细胞生物学与分子遗传学
    电话:0635-8278153   8272732
    电子邮箱:hanfabin2@gmail.com
 

    简历:1984年获山东大学医学院医学学士学位,1989年获山东大学医学院医学硕士学位,2007年获加拿大渥太华大学人类分子遗传学博士学位 (Dr. Dennis Bulman and Dr. David Grimes 实验室)。2007-2010年在美国Johns Hopkins Univeristy和美国University of Wisconsin-Madison神经干细胞实验室(Dr. Clive Svendsen实验室)任资深研究科学家,从事人体胚胎干细胞、神经干细胞、诱导多能干细胞及神经退行性疾病帕金森氏病 (PD)和脊髓侧索硬化症(ALS)的干细胞移植研究。
    2000-2006年在加拿大从事神经系统疾病的致病基因克隆与发病机理探讨。 先后克隆出引起遗传性肌肉震颤麻痹综合症(Myoclonus dystonia)的SGCE基因小片段缺失、大片段缺失突变及帕金森氏病(PD)的NURRl基因错义突变。用基因遗传连锁与相关分析首次报道了肌肉麻痹综合征在18号染色体短臂上的DYT15位点。并用新的单核苷酸多肽性分析(SNP)将肌肉麻痹综合征的DYT15位点缩小并排除了14个侯选基因引起疾病的可能性。因攻读人类分子遗传学博士学位期间的突出研究成果,分别于2006年5月获得加拿大安大略省生物技术(Sanofi—Aventis)革新奖,2006年12月获得加拿大渥太华大学优秀博士奖。
   自2011年1月起,全职回国受聘聊城市人民医院干细胞与再生医学实验室教授、主任、山东大学博士生导师、青岛大学和泰山医学院硕士研究生导师。

    研究方向:
    1. 用体细胞重编程技术产生帕金森氏病(PD)病人的诱导多能干细胞(iPS细胞)。iPS细胞是用体细胞重编程技术将体细胞逆转成具有胚胎干细胞特性的多能性细胞。Yamanaka实验室及Thomson实验室2007年同时报道了分别用逆转录病毒载体(Retrovirus)或慢病毒载体(lentivirus)将4种重编程转录因子感染人体皮肤成纤维细胞后将其回转成具有胚胎干细胞特性的iPS细胞。iPS细胞的研究成功克服了胚胎干细胞的伦理与免疫抑制障碍,对于体外研究胚胎发育的内在机制,遗传病的发病机理,筛选临床药物和探讨自体细胞移植为基础的遗传病治疗具有广泛的应用价值。帕金森氏病(PD)是严重威胁中老年人健康的神经退行性疾病。由于目前的转基因动物和基因敲除动物模型极少能呈现PD的特异性多巴胺神经元死亡,无法阐明PD基因突变的致病机理。本研究分别取带有基因突变的PD病人体细胞经重编程产生诱导多能干细胞(iPS细胞)基因突变引起多巴胺神经元损伤的机理寻找基因突变引起多巴胺神经元表型及功能改变的关键基因与信号通路,为筛选PD的治疗药物提供实验依据。
    2. 神经系统疾病的致病基因克隆与功能分析。神经退行性疾病(帕金森氏病、老年性痴呆、脊髓侧索硬化症、大脑多发性硬化及肌肉颤震病)。主要研究方法包括:定位克隆、病例对照人群的相关基因分析、及基因芯片为基础的全基因组筛选以期找到神经退行性疾病的致病基因并进行致病基因功能分析。建立(帕金森氏病、老年性痴呆、脊髓侧索硬化症、大脑多发性硬化及肌肉颤震病)的转基因动物模型和基因敲除动物模型(Transgenic and Knockout Animal models)以了解基因突变对动物发育和行为功能的影响。
    3. 用疾病动物模型研究干细胞移植治疗的作用机理。主要是将干细胞移植到神经退行性疾病的动物模型研究治疗效果及作用机理。由病人诱导多能干细胞(iPS细胞),人体胚胎干细胞,脐血单个核细胞与脐带间充质干细胞(MSC)在定向诱导情况下分化产生的神经前体干细胞 (NPC),多巴胺神经元细胞及运动神经元细胞移植到动物模型的大脑与脊髓,然后进行动物运动行为,免疫组化分析并通过小动物成像系统追踪干细胞移植后在体内的迁移和定位。
    科研项目:
    1. 帕金森氏病病人诱导多能干细胞系(iPS Cells)的建立。
    2. 帕金森氏病致病基因克隆与功能分析。
 
    实验室主要成员:研究实习员:陈超,王婷,王伟,于喆。

    发表论文:

    1) 韩发彬,诱导多能干细胞及其在神经退行性疾病研究中的应用。《中国细胞生物学学报》已接受2012年5月发表。
    2) Han M, Liu Y, Tan Q, Zhang B, Wang W, Liu J, Zhang XJ, Wang YY, Zhang JM., Therapeutic efficacy of stemazole in a beta-amyloid injection rat model of Alzheimer's disease,European Journal of Pharmacology,Eur J Pharmacol. 2011 Apr 25; 657(1-3):104-10.
    3) Hyun-Jung Kim, Erin Mcmilan, Fabin Han, and Clive N. Svendsen Regionally specified human neural progenitor cells derived from the mesencephalon and forebrain undergo increased neurogenesis following overexpression of ASCL1. Stem Cells. 2009 Feb;27(2):390-8. 
    4) Han F, Racacho L, Yang H, Read T, Suchowersky O, Lang AE, Grimes DA, Bulman DE, Large deletions account for an increasing number of mutations in SGCE. Mov Disord. 2008 Feb 15; 23(3):456-60.
    5) F. Han, L. Racacho, A.E. Lang, D. E. Bulman, D.A. Grimes, Refinement of the DYT15 Locus for Myoclonus-Dystonia and Sequencing Analyses of the Candidate Genes, Movement Disorder,  Feb. 01, 2007.
    6) DA. Grimes, F. Han (co-first authors), M. Panisset, L. Racacho, F. Xiao, R. Zou, K. Westaff, and Bulman DE., A translated mutation in the Nurr1 gene as a cause for Parkinson's disease, Movement Disorder, 2006 Jul;21(7):906-9.
    7) Han F., Bulman DE, Panisset M, and Grimes DA, Neurofilament M gene in a French-Canadian population with Parkinson's disease, Can J Neurol Sci. 2005; 32(1):68-70.
    8) F. Han, A.E. Lang, L. Racacho, D. E. Bulman, and D.A. Grimes, Mutations in the ε-sarcoglycan gene found to be uncommon in seven myoclonus-dystonia families. Neurology 2003; 61:244-246.
    9) Grimes DA, Han F, Bulman DE, Klimek ML, Suchowersky O. Hereditary chin trembling-A New Family with exclusion of the chromosome 9q13-q21 Locus. Mov Disord, 2002, Nov; 17(6):1390-2.
    10) Grimes DA, Grimes JD, Racacho l, Scoggan KA, Han F, Schwarz BA, Woulfe J, and Bulman DE.A large French Canadian family with lewy body Parkinsonism: Exclusion of Known Loci, Mov  Disord 2002Nov;17(6):1205-12.
    11) Grimes DA, Han F, Lang AE, St George-Hyssop P, Rachacho L and Bulman D, A novel locus for inherited myoclonus-dystonia on 18p11.  Neurology 2002; 59:1183-1186.
    12) Miller S, Han F, and Busbee D, Estradiol receptors in dolphin kidney endothelial cells: Detection and comparison with estrogen receptors from MCF-7 cells. In Vitro & Molecular Toxicology, 2000, 13(3):199-211, USA.  
    13) Miller S, Kennedy D, Fabin Han and Busbee DL. A rapid and sensitive reporter gene that uses green fluorescent protein expression to detect chemicals with estrogenic activity. Toxicological Sciences, USA, 2000 May; 55(1):69-77. 

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